復(fù)雜天然藥物工業(yè)合成自主技術(shù) 助推行業(yè)發(fā)展新策略
2025/05/26原料藥作為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的“芯片”，其創(chuàng)新水平?jīng)Q定了產(chǎn)業(yè)的核心競爭力。作為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈上游的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，原料藥制造水平直接關(guān)乎國家醫(yī)藥供應(yīng)鏈的安全，是實現(xiàn)藥品穩(wěn)定供應(yīng)、滿足人民健康需求的重要基礎(chǔ)。掌握復(fù)雜藥物精準制造的核心技術(shù)，突破高端原料藥制造的技術(shù)壁壘，是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)綜合實力的重要體現(xiàn)。
??自主創(chuàng)新技術(shù) 惠及民眾
??在復(fù)雜天然藥物工業(yè)制造領(lǐng)域，四川大學華西藥學院秦勇教授團隊歷經(jīng)十余年科技攻關(guān)，成功研發(fā)出抗凝血藥物磺達肝癸鈉的高效工業(yè)全合成新技術(shù)，將原料藥生產(chǎn)成本降低至國外技術(shù)的10%，將“天價藥”變?yōu)榛菁捌胀ɑ颊叩摹捌矫袼帯?，徹底解決了磺達肝癸鈉原料藥的可及性和經(jīng)濟性難題，成為復(fù)雜天然藥物工業(yè)合成的范例之一，為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展注入了新動能。
??磺達肝癸鈉為生物制品肝素結(jié)構(gòu)簡化的抗凝血化學藥，能有效預(yù)防和治療靜脈血栓，在重大骨科手術(shù)后靜脈血栓的預(yù)防和心梗、心絞痛等心血管疾病的治療方面展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢，具有生物利用度高、起效快、副作用小等優(yōu)點。通過人工合成的磺達肝癸鈉，其藥品質(zhì)量較生物制品肝素更易于控制，臨床安全性顯著提高，是抗凝治療“后低分子肝素時代”的先行者。作為一種高度磺酸化的水溶性五糖，磺達肝癸鈉的合成極具挑戰(zhàn)性，面臨糖苷鍵的立體選擇性構(gòu)建、水溶性寡糖的分離純化、質(zhì)量控制體系的建立等多個技術(shù)難題，是持續(xù)近40年的具有高技術(shù)壁壘的藥物制造難題，被認為是制藥行業(yè)的“珠穆朗瑪峰”之一。此前，全球僅一家國外企業(yè)能實現(xiàn)量產(chǎn)，其工業(yè)合成路線長達45步線性步驟，總收率僅0.2%左右，年產(chǎn)能小于100公斤，原料藥國際市場價格高達1000萬元/公斤左右。高昂的原料藥價格嚴重制約了臨床用藥的可及性和經(jīng)濟性。
??構(gòu)建產(chǎn)學研新模式 加速成果轉(zhuǎn)化
??面對高端原料藥進口費用高、制造技術(shù)復(fù)雜等難題，秦勇教授團隊聯(lián)合四川奧邦藥業(yè)采用校企合作持續(xù)攻關(guān)，經(jīng)過長期研究，發(fā)明了具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的磺達肝癸鈉工業(yè)合成的專利技術(shù)。通過精準設(shè)計，將官能團最大限度地預(yù)置于單糖合成模塊上，創(chuàng)新性地采用了“模塊化匯聚合成”的技術(shù)策略，實現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)的精準組裝，將原本冗長的合成路線化繁為簡。在對關(guān)鍵技術(shù)的攻關(guān)中，團隊取得了兩項重大突破：一是開發(fā)了基于廉價試劑的糖苷鍵精準構(gòu)建的關(guān)鍵技術(shù)；二是建立了高水溶性寡糖重結(jié)晶純化工藝，解決了傳統(tǒng)色譜分離方法難以工業(yè)放大的瓶頸，大大降低藥物生產(chǎn)的工業(yè)化難度。通過創(chuàng)新精準合成技術(shù)的應(yīng)用，秦勇教授團隊成功將磺達肝癸鈉的線性合成步驟減少至24步，合成收率提高10倍以上，藥物生產(chǎn)成本顯著降低。
??通過“高校研發(fā)+企業(yè)轉(zhuǎn)化”歷時5年的工業(yè)生產(chǎn)技術(shù)攻堅、藥物產(chǎn)業(yè)化模式，研發(fā)團隊成功解決了磺達肝癸鈉三大產(chǎn)業(yè)化技術(shù)瓶頸：工藝穩(wěn)定性、設(shè)備匹配性和安全環(huán)保性。在質(zhì)量控制方面，團隊完成了50余個雜質(zhì)的合成和結(jié)構(gòu)鑒定，建立了完整的藥物生產(chǎn)雜質(zhì)標準品庫，構(gòu)建了高質(zhì)量、穩(wěn)定的藥物生產(chǎn)質(zhì)量控制體系，產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量指標優(yōu)于進口原研藥標準。在成本控制方面，得益于精準合成技術(shù)的突破和車間精益管理，原料藥生產(chǎn)成本大幅降低，為下游制劑企業(yè)提供了強有力的成本控制優(yōu)勢?；趯＠夹g(shù)生產(chǎn)的磺達肝癸鈉原料藥于2023年獲得國家藥監(jiān)局生產(chǎn)許可，2024年實現(xiàn)量產(chǎn)和商業(yè)化后，國內(nèi)原料藥市場占有率迅速攀升至70%。